ペニシリン単語

ペニシリン
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ペニシリンPenicillin)とは、フレミング博士によって発見された、世界初の抗生物質である。

概要

有機化合物
ペニシリンG
基本情報
英名 Penicillin G
略記 PCG
化学 C16H18N2O4S
分子量 334.39
テンプレートボックス

ペニシリンは、β-ラクタム系、ペニシリン系(ペナム系)に分類される、世界初の抗生物質である。一部のアオカビコウジカビが産生する。細菌を研究していたフレミングによって、1928年に発見され、アオカビの属名ペニシリウムにちなんで命名された。1940年代に入ってから、フローリーとチェーンによってペニシリンの治療効果が示され、医療用として実用化された。そして1945年、これらの功績により、3名はノーベル生理学・医学賞を受賞した。

ペニシリンは、細菌の細胞の合成に関与する酵素を選択的に阻することで、菌の増殖を抑える。この酵素はヒトには存在しないため、ペニシリンは人体への影が少ない“Magic bullet”(魔法の弾丸[1])の一つだと考えられていた。しかし、アナフィラシーショックなどのアレルギー反応を誘発しうると判明し、1950年代後半に大きな社会問題となった。そのほか、ペニシリン耐性菌の出現や、その耐性菌にも効果的な抗生物質の開発により、医療現場で使われることは少なくなった。

ペニシリンは、その構造の違いからペニシリンG、ペニシリンN、ペニシリンOなどに分けられる。最も質の高いゴールドスタンダードなものはペニシリンG(ベンジルペニシリン)。現在ペニシリンG製剤として、ベンジルペニシリンカリウム注射ペニシリンGカリウム®)、ベンジルペニシリンベンザチン和物(バイリンG®)が製造されており、ペニシリンGに感性の菌(耐性をもたない菌)による感染症の治療などに用いられている。適応症はリンパ管・リンパ節炎、咽頭・喉頭炎、炎、急性気管支炎、肺炎、中炎、副鼻腔炎、猩熱、梅毒など。とくに、ペニシリンG感性の肺炎球菌、髄膜炎菌などによる、細菌性髄膜炎の第一選択の一つである。

歴史

発見と再発見

ペニシリンは、1928年、イギリスの細菌学者アレクサンダー・フレミングによって、アオカビの一種、Penicillium notatumP. chrysogenum)から発見された、世界初の抗生物質である。抗生物質とは、微生物が産生し、ほかの微生物の発育などを阻する物質のことで、一般には抗菌薬と同義とされる。

1928年、フレミングは、研究に用いるブドウ球菌の培養を行っていたが、そこにアオカビが混入するというコンタミネーション(実験における汚染)を起こしてしまう。ブドウ球菌の研究に使用できなくなってしまったため、本来なら棄するほかなかったのだが、そこでフレミングはあることに気付く。アオカビの周囲に、ブドウ球菌の増殖が見られない円形の領域(阻止円)が現れていたのだ。フレミングは、阻止円の中に微生物の発育を阻する何かがあると考え、ペニシリンを発見するに至った。翌年、アオカビ属の学名、Penicilliumにちなみ、Penicillinペニシリン)と名付けられた。

1940年、オーストラリア生理学者ハワードウォルター・フローリーと、ドイツ出身の生化学エルンスト・ボリスチェーンが、ペニシリンを抽出、精製することに成功した。このとき、アオカビの培養液中に見出されたペニシリンは、実はペニシリンG、ペニシリンNなどの混合物であることが判明した。1941年に臨床試験が行われ、その治療効果が確認されると、ペニシリン医薬品として大量に製造され、感染症患者に使用された。先のフレミングの「ペニシリンの発見」と対して、このことは「ペニシリンの再発見」と呼ばれる。多くの命を救ったペニシリンの発見および再発見により、1945年、フレミング、フローリー、チェーンの3名は、ノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。

レミングによるペニシリン発見の逸話は、セレンディピティ(偶然に得られた発見、幸運)の好例としてもられる。偶然もあったが、失敗の中の小さな変化を見落とさない注意や心構えを備えていたからこそ、成功に結び付いたと言えるだろう。ちなみに、フレミングは1922年にリゾチーム(細菌の細胞の構成成分を分解する酵素)を発見したが、これもまたセレンディピティの例として挙げられる。

薬物アレルギー反応

ペニシリンは細菌に特異的に性を示す一方、人体には影がないと考えられていたことから、“Magic bullet”(魔法の弾丸)の一つと思われていた。しかし、1956年ペニシリンを投与された患者が死亡したことをきっかけに、メディアで大きく取り上げられ、社会問題となったことで一変する。このことは「ペニシリンショック」と呼ばれ、日本の最初期の事例として取り上げられることがある。患者だけでなく、ペニシリンを過信していた日本の医療関係者に大きな衝撃を与えた。

医薬品はその多くが低分子量であり、通常は抗原性をもたない(アレルギーの原因とならない)。しかし、生体内でアルブミンなどのタンパク質と結合すると、抗原性を獲得し、アレルギー反応を引き起こすことがある。もし、ペニシリンが結合したタンパク質に対して特異的なIgE抗体が産生された場合、再度ペニシリンを投与した際に、免疫細胞が活性化してIアレルギー反応が起こり、アナフィラシー症状を呈する。症状は蕁麻、皮膚の発などの皮膚症状が最も高頻度に発現するほか、膜の腫による口内違和感、動悸や息切れなどがある。重篤な場合は血管拡によって血圧が低下、ショック状態に陥り、不整脈や呼吸困難を起こし死亡する。なお、これはペニシリンに限ったことではなく、ほかの多くの化学物質で起こりえることである。アレルギー反応を較的引き起こしやすい医薬品として、ペニシリン以外にセフェム系抗生物質テトラサイクリン抗生物質NSAIDs非ステロイド性抗炎症薬)などがある。

では、1949年には既に、ペニシリンが抗原性を獲得しうることについて報告されており、日本でも1951年頃からアレルギーの研究がなされ、研究者によって警告されていた。1955年には多くのペニシリンショックの症例が厚生に報告されたが、当時は副作用表することに消極的で、添付文書への記載などはなされなかった。そして1956年東京帝国大学現在東京大学法学部教授が、の治療を受けた際に、ペニシリン注射されてショック状態に陥り、間もなく死亡した。法曹界の重鎮が死亡したことでメディアが大々的に報道、その中でペニシリンショックによって死亡した患者が100名以上いることが判明し、社会問題となった。

かつてのペニシリン製剤は、合成の過程で生じた不純物が残存しており、純度が75程度であった。この不純物がアレルギー反応を引き起こす要因となった可性もある。現在ペニシリンG製剤は高純度(99以上)のものが製造されているため、副作用アレルギー反応が起こることは少なくなったが、それでも1万回に数回の割合で、アレルギー反応が起きているとの報告がある。添付文書では、ペニシリンG製剤によるショックの既往歴がある患者への投与は禁忌となっている。

機序

ペニシリンは、β-ラクタム環(カルボキシ基とアミノ基が脱縮合した四員環)を有し、β-ラクタム抗生物質に分類される。β-ラクタム抗生物質はさらに、隣接した環構造から、ペナム系、ペネム系、カルバペネム系、セフェム系などに細分化されており、ペニシリンはペナム系抗生物質ペニシリン抗生物質)に分類される。ペニシリン抗生物質は、ほかにメチシリンアンピシリンアモキシシリンなどがある。

β-ラクタム
ペナム
ペネム
カルバペネム
セフェム

β-ラクタム抗生物質は、いずれもそのβ-ラクタム構造が作用に関係している。細菌はヒト細胞とは異なり、細胞をもっている。正細菌の細胞は、ペプチドグリカンN-アセチルグルコサミンとN-アセチルムラミンという2種類のアミノ糖が交互に結合したポリマーが、ペプチド鎖で架された網構造)によって構成されており、ペプチド鎖の架形成はPBP(ペニシリン結合タンパク質)という酵素が関与している。β-ラクタム抗生物質は、そのPBPの活性中心に作用し、PBPを不活性化することで、ペプチドグリカンの架形成を阻し、細胞の合成を阻する。

耐性

β-ラクタマーゼという酵素を産生できるようになった菌(ペニシリン耐性菌)は、ペニシリンGのβ-ラクタム環を加分解することで、ペニシリンGの作用を減弱させる。

MRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)は、ペニシリンGをはじめ、多くの抗生物質に対する耐性を獲得している。PBPの遺伝子に変異を起こしており、β-ラクタム抗生物質が結合できないPBPを合成できるため。

抗生物質に対する耐性を獲得した耐性菌は、抗生物質が効きづらくなり、感染症を治療するうえで大きな問題となる。剤耐性菌を生み出してしまう背景には、たとえば医師による抗生物質の安易な処方、薬剤師による用意義の説明の不底、患者によるノンコンプライアンス用を患者の判断で中止するなど)がある。

備考

1940年代、エジプト出身でイギリス籍の生化学ドロシー・ホジキンは、X線結晶構造解析(X線回折法)により、ペニシリンの絶対構造を決定した。音波や電磁波などの波は、回折という性質をもつ(波に対し障物が存在していても、波は障物の後方に回り込んで伝達する)。電磁波の一種であるX線も、この性質をもつ。これを利用して結晶質の構造を調べる手法が、X線結晶構造解析である。ホジキンは、ペニシリンビタミンB12の構造を決定した功績により、1964年ノーベル化学賞を受賞した。

ペニシリン溶液中で加分解する。よって、ペニシリン注射剤注射ペニシリンGカリウム®)は結晶または結晶性の粉末として製造されており、投与時に調製する。また、ペニシリンを加分解して得られるペニシラミン(メタルカプターゼ®)は、などの重金属とキレートを形成、溶性を高める。よって、の蓄積に起因する肝レンズ核変性症(ウィルソン病)や重金属の治療として用いられる。また、免疫合体のジスルフィド結合を解離させる作用があるため、関節リウマチの治療としても用いられる。ただし、オーラフィン(リドーラ®)、チオリンゴ酸ナトリウム(シオゾール®)のような製剤との併用は、重い血液障を引き起こすため禁忌。

ペニシリンGの「G」が何に由来するのかについては、諸説あるようだ。“Gold standard”(ゴールドスタンダード:基準となる物質であるため)、“Gram-positive bacteria”(グラム陽性菌に有効であるため)などが考えられるだろうか。ペニシリンGカリウム - YAKU-TIK ~薬学まとめました~exitでは、“Gelacillin”や、“Streptococcus Pneumoniae, groups G”という説も挙げられている。

関連動画

ペニシリンについて詳細にまとめられた動画
26:32からペニシリンの解説がある。
剤耐性菌に関する動画
JIN-仁-』ではペニシリンの精製が行われる。

関連商品

関連項目

外部リンク

脚注

  1. *ドイツの細菌学者パウルエールリヒが用いた概念“Zauberkugel”のこと。魔弾、特効とも。

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スマホ版URL:
https://dic.nicovideo.jp/t/a/%E3%83%9A%E3%83%8B%E3%82%B7%E3%83%AA%E3%83%B3

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ペニシリン

1 ななしのよっしん
2017/02/10(金) 13:25:44 ID: QnlcRrpVNx
元々フレミングがやってたのはブドウ球菌の培養であり、カビの発生は全なミスで、危うくサンプルがゴミ箱行きになるところであったというエピソードは、ペニシリンる上で外せないと思うのです。
2 ななしのよっしん
2017/02/10(金) 13:48:15 ID: a2sdbCmBjP
セレンディピティの好例だね
ブドウ球菌の培養でうっかりカビをはやすことは他の研究室でもあったはずだけどフレミングブドウ球菌の発育が阻されていることを見逃さなかった
3 ななしのよっしん
2018/09/13(木) 03:24:06 ID: 5DzPVA3vNi
ちんぽ生え
4 ななしのよっしん
2018/10/05(金) 21:16:05 ID: EqfDPpiAhS
南方しぇんせえ